Cyclosporin

Cyclosporin, das Produkt des Schimmelpilzes ist ein cyclisches Peptid aus 11 lipophilen Aminosäuren. Eine davon kommt ausschliesslich in dieser Verbindung vor. Das Molekulargewicht beträgt 1203 Dalton. Ciclosporin ist lipophil und daher schlecht wasserlöslich.

Ciclosporin wirkt immunsuppressiv, indem es die Bildung von Interleukin-2 (IL-2) verhindert.
Ciclosporin bindet im Cytosol der T-Helferzellen an ein spezifisches Bindungsprotein, Ciclophilin. Der Komplex hemmt die Phosphatase Calcineurin, ein "second messenger", der nach der Stimulation des T-Zell-Rezeptors durch ein fremdes Antigen das Signal zur Produktion von IL-2 an den Zellkern weitergeben soll. Ohne IL-2 können die zytotoxischen T-Lymphozyten, die sonst das Transplantat angreifen würden, nicht proliferieren.

Generelles
Klasse	Immunosuppressivum
Synonyma
Markenname	Sandimmun®, Sandimmun Neoral®, Ciclosol®
Pharmakologie
Protein Bindung	51 - 58% innerhalb Erythrozyten, im Plasma 90% an Proteine, v.a. Lipoproteine gebunden
Halbwertszeit	15h (Erwachsene, Plasma)
Distribution	3 - 5 L/kg KG
Metabolismus	hepatisch: CYP 3A4 AM1 und AM9 (Metabolite) haben nur 10% Aktivität
Wichtige Interaktionen	P-Glycoprotein Substrate und Induktoren, z.B Johanniskraut
Eliminierung	94% hepatisch < 6% renal
Steady-State	~ 2 Tage
Zeitpunkt Blutentnahme	Tal, vor nächsten Dosierung im Steady-State "C0" oder 2 Std. nach Dosierung "C2" (Angeben auf Auftragsformular!)

Zielwerte werden nicht gerne vorgegeben, da die Dosierung nach Alter, transplantiertes Organ, Nierenfunktion und Zeit nach Transplantation ändert. Im ersten Monat nach der Transplantation einer Niere werden beispielsweise Peak-Konzentrationen (C2) von 1.6-2.0 ug/mL und Tal-Konzentrationen (C0) von 125-225 ng/mL angestrebt. Sinnvoll ist der Einbezug der Nierenfunktion, das heisst die Angaben von als Quotient Ciclosporin/Creat.

Ciclosporin wird vom hepatischen Zytochrom P450 abgebaut, man hat bisher an die 30 Metaboliten identifizieren können. Die Hauptmetaboliten tragen die Bezeichnung AM1, AM1c, AM4N und AM9. Die Metaboliten haben zum Teil eine längere Halbwertszeit als die Muttersubstanz und sind teilweise biologisch aktiv. Bestimmt man den Talspiegel 12 oder 24 Stunden nach der letzten Gabe, so enthält das Blut zu diesem Zeitpunkt bereits mehr Metaboliten als Ciclosporin. Da die kommerziell erhältlichen Tests verschiedene Antikörper benutzen, welche in unterschiedlichem Masse mit den Metaboliten kreuzreagieren, sind Resultate von verschiedenen Laboratorien, welche verschiedene Tests von verschiedenen Lieferanten verwenden, auch nicht vergleichbar (Cave: Follow-up!).

Medikamenten-Interferenzen: Enzyminduktoren wie Phenytoin, Phenobarbital oder Rifampicin können die Metabolisierung von Ciclosporin beschleunigen und den Blutspiegel des Ciclosporins senken. Ketoconazol und Cimetidin hemmen dagegen die Metabolisierung, was zu einem Anstieg des Ciclosporinspiegels führt. Erythromycin erhöht den Blutspiegel durch eine Verminderung der Clearance.

Ciclosporin ist wegen der Metabolisierung durch das Zytochromsystem auch anfällig auf pflanzliche Wirkstoffe: Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin je nach Patient in unterschiedlichem Masse. Das konsumieren von gedämpftem Gemüse in einem "schonenden Verfahren" hat bei einer Patientin zu schweren Überdosierungen geführt.